尊龙凯时发表的研究揭示了神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6受体在动脉粥样硬化中的重要作用。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因之一，占心血管病理的60%，且是心肌梗死和中风的主要成因。近期的研究表明，循环中的神经酰胺可以作为独立于胆固醇水平的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过跨膜受体驱动动脉粥样硬化进展的具体分子机制仍未完全阐明。

研究背景

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（GPCR）加剧动脉粥样硬化。通过结合G蛋白信号定量、GPCR表达的生物信息学分析及NLRP3炎性小体激活功能检测，我们系统筛选出CYSLTR2和P2RY6作为C16:0神经酰胺诱导炎症小体激活的潜在内源性受体，存在于内皮细胞和巨噬细胞中。研究结果显示，通过遗传或药理抑制CYSLTR2/P2RY6可以减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。我们还发现，神经酰胺水平升高与不同程度肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重度正相关。

主要结果

神经酰胺受体的鉴定

本研究首先建立小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加AAV-PCSK9与高脂饮食组合处理的野生型小鼠的动脉粥样硬化。此作用可通过抑制caspase-1、使用IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱。体外实验显示，C16:0神经酰胺以浓度依赖性上调内皮细胞和巨噬细胞IL-1β的产生，提示其与GPCR的活化有关。

神经酰胺体内激活CYSLTR2和P2RY6

借助生物信息学方法，我们确认了一系列C16:0神经酰胺的受体，并筛选出在内皮细胞和巨噬细胞共同表达的相关GPCRs。研究发现，C16:0神经酰胺激活了P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导，进一步揭示了长链神经酰胺通过直接结合这两个受体，增强Gq和下游炎症小体信号的机制。

神经酰胺-CYSLTR2/P2RY6在动脉粥样硬化中的作用

本研究探讨了CYSLTR2和P2RY6是否在神经酰胺加重动脉粥样硬化中发挥作用。通过基因敲除和药理学抑制这两种受体，结果表明其显著减轻高脂饮食或慢性肾病相关的动脉粥样硬化，而未对胆固醇或神经酰胺水平产生明显影响，这进一步验证了这两个受体的介导作用。

CYSLTR2和P2RY6在CKD-动脉粥样硬化中的作用

研究表明，慢性肾病（CKD）患者的心血管事件发生率显著增加。我们构建了CKD小鼠模型，发现其血浆中的神经酰胺水平显著升高，且与CAD严重程度正相关。CYSLTR2和P2RY6的基因敲除或药理学抑制显著减轻了CKD小鼠的动脉粥样硬化斑块形成，揭示了其作为CKD患者心血管疾病潜在诊断标志物的可能性。

神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构解析

利用单颗粒冷冻电镜技术，我们解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，发现神经酰胺结合于CYSLTR2的特定通道状配体结合口袋，这一结构展示了受体如何特异性识别不同类型的神经酰胺，提供了新的研究方向。

研究总结

本研究强调了循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，表明神经酰胺通过与CYSLTR2和P2RY6结合，激活Gq信号传导与炎症体途径，从而加重动脉粥样硬化。针对这两个受体的干预有望成为动脉粥样硬化治疗的关键策略，为患者提供新的希望，特别是在CKD患者中，降低神经酰胺相关心血管事件的发生。