阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，主要表现为β-淀粉样蛋白的异常积累和Tau蛋白的异常磷酸化等多种病理机制。传统药物通常聚焦于单一靶点，导致其疗效受限。而多靶点药物（MTDLs）则能够对多个靶点同时发力，虽然设计这类药物的难度极高，往往依赖偶然的发现。近期，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”的文章，介绍了一种创新的多药理药物设计策略，这为AD药物研发提供了新的思路和方法。

研究创新点

本研究的创新之处主要体现在以下几个方面：

①RFD方法：首次将表型筛选与片段对接相结合，通过定义重叠化学空间，有效地设计多靶点配体。

②靶点协同机制：研究揭示了RIPK1、MAP4K4和ALK在微胶质细胞坏死性凋亡过程中的协同作用，为AD的治疗提供了新的靶点组合。

③LP-10d的多效性：LP-10d作为单一分子，能够同时改善AD的病理标志（如Aβ和Tau），并促进神经再生，突破了传统单靶点药物的局限。

研究结果

通过基于机制的siRNA筛选，作者首先构建了TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型，识别出MAP4K4和ALK为与RIPK1协同作用的潜在靶点。联合使用这三种靶点的选择性抑制剂，研究发现多低剂量的抑制模式可以显著增强小胶质细胞的保护作用。

在Silico-MTDL设计中，通过限制性片段对接共同靶向RIPK1、MAP4K4、ALK，以RIPK1蛋白结构为基础进行定制的高通量虚拟筛选，获得了具有潜力的片段化合物，并经过优化得到了LP-5b。采用RFD方法，通过诱导契合对接确定RFD位点，验证了该方法的可靠性。

对模板MTDL LP-1d进行了结构活性关系（SAR）研究，最终确定LP-10d为最优配体，显示其对小胶质细胞坏死性凋亡具有纳摩尔级效力。

LP-10d作为靶向RIPK1、MAP4K4和ALK的脑穿透化合物得到了验证。在APP/PS1和3xTg小鼠模型中，LP-10d显著改善了空间学习和记忆能力，其效果优于Nec-1s，表明其能够改善或逆转AD早期认知障碍。此外，LP-10d在3xTg小鼠上也展现了多药性，进一步证明了其临床应用潜力。

总结

目前，多靶点药物的设计面临许多挑战，而基于片段的药物设计（FBDD）及表型筛选则显示出了应用潜力。不过，针对超过两个靶点的合理设计方法仍然较为稀缺。本研究利用小胶质细胞坏死性凋亡表型及RFD方法，成功设计了针对RIPK1、MAP4K4和ALK的多靶点配体LP-10d，并在AD小鼠模型中展现了良好的效果。这为多靶点药物的发现提供了创新思路，也为尊龙凯时作为生物医药领域的先锋树立了新的标杆。